Optimierung des Syntheseverfahrens von Dapagliflozin: Kontinuierlicher Mikrokanalfluss ermöglicht Reaktionen im Minutenmaßstab mit einer Rohproduktreinheit von > 90 %.

Die Synthese dieses Stoffes steht seit Langem im Fokus der pharmazeutischen Industrie. Konventionelle Synthesewege ermöglichen die Verknüpfung wichtiger Zwischenprodukte hauptsächlich mittels der Grignard-Reagenz- oder der n-Butyllithium-Methode. Bei der Rohproduktherstellung weisen traditionelle Batch-Reaktor-Verfahren häufig eine geringe Selektivität, erhebliche Scale-up-Effekte, lange Reaktionszeiten und weitere Probleme auf. Zudem stellen einige Reaktionswege hohe Anforderungen an die Betriebssicherheit.

Die Mikrokanal-Durchflusstechnologie, die sich durch eine große spezifische Oberfläche, eine hohe Wärme- und Stoffübertragungseffizienz sowie eine präzise Zufuhrsteuerung auszeichnet, bietet eine neue Prozessstrategie zur Optimierung solcher Reaktionen.

I. Stereoselektivitätskontrolle: Schwierigkeiten im Syntheseprozess von Dapagliflozin

In den gängigen Synthesewegen wird rohes Dapagliflozin üblicherweise aus 2-Chlor-5-(1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-4'-ethoxydiphenylmethan als Ausgangsmaterial hergestellt. Unter Katalyse einer Lewis-Säure (wie z. B. Bortrifluorid-Diethyletherat) wird die Methoxygruppe am anomeren Kohlenstoffatom mit Triethylsilan reduziert.

Die Reaktion liefert das β -konfigurierte Produkt als Hauptprodukt, während das α -Isomer als Nebenprodukt entsteht. Beim konventionellen Batch-Verfahren, unabhängig davon, ob Bortrifluorid-Diethyletherat tropfenweise zugegeben oder die Reaktanten in Bortrifluorid-Diethyletherat eingetropft werden, sind folgende Punkte zu beachten:

• Skalierungseffekt Batchreaktoren weisen eine begrenzte Stoff- und Wärmeübertragungseffizienz auf. Bei der Produktion im größeren Maßstab kann die Reaktionswärme nicht schnell abgeführt werden, und lokale Überhitzung neigt dazu, Nebenreaktionen auszulösen, was zu einem erhöhten Isomerenverhältnis und einer verringerten Produktreinheit führt.
• Reproduzierbarkeit der Reaktion Der tropfenweise Zugabeprozess wird stark von menschlichen Faktoren und den Betriebsbedingungen beeinflusst, was es schwierig macht, eine gleichbleibende Qualität zwischen den Chargen zu gewährleisten.
• Lange Reaktionszeit: Das herkömmliche Verfahren erfordert üblicherweise, dass die Reaktion über mehrere Stunden oder länger bei niedrigen Temperaturen (z. B. -10 ° C bis 0 °C) abläuft . Beispielsweise beträgt die in Patent CN104478839A angegebene Reaktionszeit 8 Stunden.
• Hohe Anforderungen an die Betriebssicherheit Die Syntheseroute von Dapagliflozin beinhaltet die Herstellung von Grignard-Reagenzien, Tieftemperaturreaktionen mit Butyllithium und die Verwendung von Bortrifluorid-Diethyletherat, was strenge Anforderungen an den Zustand der Anlagen, die Betriebskontrolle und das Risikomanagement mit sich bringt.

II. Kontinuierlicher Mikrokanalfluss: Präzise Kontrolle der Reaktionsbedingungen

Um die oben genannten Prozessprobleme zu lösen, wandelt das Mikrokanal-Durchflussverfahren Batch-Reaktionen in kontinuierliche Durchflussprozesse um. Dies wird durch die große spezifische Oberfläche und die hohe Wärme- und Stoffübertragungsleistung des Reaktors ermöglicht, wodurch die Kontrolle von Reaktionstemperatur, Zufuhrverhältnis und Verweilzeit erleichtert wird.

Der Reaktionsweg dieser Methode ist wie folgt: Ausgehend von 2-Chlor-5-(1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-4'-ethoxydiphenylmethan als Ausgangsmaterial wird eine Flüssig-Flüssig-Zweiphasenreduktion in einem Mikrokanalreaktor durchgeführt. Die wichtigsten Verfahrensschritte sind:

1. Bereiten Sie die Ausgangsmateriallösung vor. Mischen Sie die Acetonitrillösung des Ausgangsmaterials mit dem Reduktionsmittel (Triethylsilan und/oder Triisopropylsilan) und füllen Sie die Mischung in den ersten Lagertank.

2. Bereiten Sie die Katalysatorlösung vor. Lösen Sie den Lewis-Säure-Katalysator Bortrifluorid-Diethyletherat in Acetonitril und füllen Sie ihn in den zweiten Vorratsbehälter.

3. Kontinuierliche Zufuhr. Die beiden Ströme werden gleichzeitig mit Dosierpumpen in den Mikrokanalreaktor gepumpt (Ausgangsmaterial : Reduktionsmittel : Katalysator = 1 : 3 – 5 : 3 – 5).

4. Reaktion bei niedriger Temperatur. Die Reaktionstemperatur wird von −20 °C bis 0 °C, vorzugsweise von −15 °C bis −5 °C, geregelt ; die Verweilzeit ist extrem kurz und liegt im Bereich von 0,5 bis 10 Minuten, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Minuten.

III. Batch-Reaktor vs. Mikrokanal-Durchflussverfahren: Vergleich der Prozessunterschiede

Aus Sicht der Prozessentwicklung bietet die kontinuierliche Durchflusstechnologie in Mikrokanälen mehr als nur verkürzte Reaktionszeiten. Im obigen Beispiel erreichte die Reinheit des Roh-Dapagliflozins 93,7 %, was zeigt, dass Effizienz und Selektivität durch die präzise Steuerung von Reaktionstemperatur, Zufuhrverhältnis und Verweilzeit gleichzeitig verbessert werden können.

Für die Überführung von kontinuierlichen Durchflussverfahren von Labortests in Pilotversuche und die industrielle Produktion müssen weitere Faktoren berücksichtigt werden, darunter Reaktorkonfiguration, Durchflussbereich, Wärmeaustauschkapazität, Materialverträglichkeit, automatische Steuerung und Integration mit nachgelagerten Prozessen. Die im Versuchsstadium ermittelten Werte für Temperatur, Zulaufverhältnis und Verweilzeit müssen bei der Skalierung ebenfalls überprüft und gegebenenfalls angepasst werden.

Shenshi MicroSmart bietet umfassende EPC-Leistungen (Engineering, Procurement, Construction) im Bereich der kontinuierlichen Durchflussverfahren an. Diese umfassen Beratung und Bewertung, Prozessentwicklung im Labormaßstab, Industriedesign, Fertigung von Skid-montierten Anlagen, industrielle Inbetriebnahme und weitere Phasen. Darüber hinaus bietet das Unternehmen eine Reihe ergänzender Dienstleistungen im Zusammenhang mit der Entwicklung kontinuierlicher Durchflussverfahren an, wie z. B. die Analyse wichtiger Prozessparameter, Berechnungen von Strömungswiderstand und Wärmeübertragung sowie die Auswahl von Mikrokanalreaktoren.